Открытие механизмов адаптации клеток к гипоксии удостоено Нобелевской премии.
Результаты этих исследований могут стать новой вехой в лечении рака, анемии, инсульта в и других грозных заболеваний человечества.
В этом году Нобелевской премии в области физиологии и медицины удостоены американцы Уильям Кэлин (профессор Гарвардского университета) и Грегг Семенза (профессор университета Джонса Хопкинса), а также британец Питер Рэтклифф (профессор Оксфордского университета).
На фото: Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года. Слева направо: Уильям Кэлин (William Kaelin), Питер Рэтклифф (Peter Ratcliffe) и Грегг Семенза (Gregg Semenza). Фото из статьи J. H. Hurst, 2016. William Kaelin, Peter Ratcliffe, and Gregg Semenza receive the 2016 Albert Lasker Basic Medical Research Award
Церемония награждения лауреатов состоялась в Стокгольмской филармонии в день памяти Альфреда Нобеля, 10 декабря. Почетные дипломы и золотые медали ученые получили из рук короля Швеции Карла ХVI Густава.
"Фундаментальная важность кислорода известна много веков, но о том, как клетки приспосабливаются к изменениям уровня кислорода, мы ничего не знали", - говорится в заявлении Нобелевского комитета.
Истоки этих исследований уходят в конец 60-х годов XX века, когда физиологи приступили к детальному изучению реакций организма на анемические состояния. Результатом стало открытие эритропоэтина — гормона, выработка которого резко возрастает в ответ на дефицит кислорода. Известно, что эритропоэтин, который секретируется в основном в почках, стимулирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда, что обеспечивает значительное улучшение снабжения тканей кислородом уже в течение нескольких часов после начала гипоксии.
А вот почему при недостатке кислорода увеличивается синтез эритропоэтина, долго было непонятно. Для выработки эритропоэтина, нужно каким-то образом активировать экспрессию гена, который кодирует этот белок. Было ясно, что само по себе отсутствие кислорода не может быть таким активатором. В схеме не хватало промежуточного звена, и нашел его Грэгг Семенза. Он открыл специфические белки - факторы, индуцируемые гипоксией HIF-α (Hypoxia-inducible factors - HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α). Присоединение этих белков к ДНК вокруг гена эритропоэтина служит сигналом к его экспрессии.
Когда кислорода в крови достаточно, в клетках почти нет HIF-α, поскольку он быстро разрушается протеасомами. Но с падением концентрации кислорода, концентрация этого белка становится больше. Дело снова не в кислороде, как таковом, — для разгадки ученым не хватало еще одного промежуточного звена. Его обнаружил онколог Уильям Кэлин. Он обратил внимание, что другой белок, связанный с реакцией организма на недостаток кислорода — VHL (аббревиатура, образованная от англоязычного названия наследственного заболевания Гиппеля-Линдау (von Hippel-Lindau disease), причиной которого является мутация в гене VHL). После этого третий лауреат, Питер Рэтклифф, выяснил, что присоединение VHL к HIF-α, делает его мишенью для разрушения протеосомами.
Но при чем тут кислород, все еще было непонятно. Кэлин и Рэтклифф стали разбираться дальше и выяснили, что в условиях отсутствия гипоксии, к белкам HIF-α присоединяются две гидроксильные группы, которые, как известно, состоят из атомов водорода и кислорода. Эти гидроксильные группы служат своеобразной «меткой» для белка VHL. А VHL, как мы уже знаем, дает сигнал клеточным протеосомам о том, что HIF-α за ненадобностью надо разрушать. Когда же кислорода мало, его не хватает на молекулы белка HIF-α, он остается в целости и сохранности и выполняет свою задачу - включает ген эритропоэтина, чтобы совладать с гипоксией.
Таким образом, «пазл сложился» и задача расшифровки молекулярных механизмов, посредством которых клетки воспринимают недостаток кислорода и адаптируются к нему была решена! Механизм, описанный исследователями, работает в разных клетках и тканях человеческого организма. В опухолевой ткани процессы гипоксии запускают второй адаптационный механизм, направленный на улучшение доставки кислорода в ткани - стимулируют процессы неоангиогенеза, что способствует эффективной пролиферации раковых клеток.
Теперь усилия научных лабораторий и фармацевтических компаний направляются на разработку лекарственных препаратов, которые могут активировать или блокировать механизмы чувствительности клеток к кислороду. Вполне возможно, что управление этими процессами может оказаться важным для решения широкого круга медицинских задач - лечения злокачественных опухолей, инсультов, хронических язв и незаживающих ран, анемии, и целого ряда других серьезных нозологий.